26/02/2020
BENZODIAZEPINE
*Principio attivo:*
Le benzodiazepine (BZD) sono tante, quindi troverete diversi nomi, sia quelli delle molecole sia i nomi commerciali.
*Nomi alternativi:*
Non ho trovato riferimenti a nomi da strada per queste sostanze.
*Tipologia:*
Ipnotico-sedativi.
*Aspetto:*
Pillole, liquido.
*Metodo di assunzione:*
Intramuscolo, intravenosa, orale, sublinguale, intranasale o rettale.
*Purezza:*
Sono solitamente farmaci legali vendibili sotto prescrizione medica.
*Tempistica effetti:*
Le BZD sono facilmente assorbite dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale.
La somministrazione intravenosa è, ovviamente, la più rapida, mentre quella intramuscolo produce una distribuzione molto lenta ed erratica per alcune (diazepam o clordiazepossido) o rapida e completa per altre (lorazepam o midazolam).
Il lorazepam è ben assorbito dopo somministrazione sublinguale, raggiungendo il picco dopo 60 minuti.
Le BZD sono classificate in base alla durata dei loro effetti, e quindi al loro tempo di dimezzamento (quanto ci mette l’organismo ad eliminare una quantità pari alla metà della sostanza): ad emivita breve (1 - 23 ore), media (12 - 40 ore) o lunga (40 - 250 ore). In generale, dopo 5 tempi di dimezzamento si può considerare la sostanza completamente eliminata dall’organismo.
*Intro:*
Era il 1955 quando il chimico Leo Sternbach identificò la prima BZD presso i laboratori Hoffmann-La Roche: il clordiazepossido, venduto poi nel 1960 come Librium. A questo seguì il più famoso Va**um (diazepam) nel 1963.
Le BZD iniziarono subito a sopperire i barbiturici, farmaci più pericolosi e utilizzati agli stessi scopi, quindi altre aziende iniziarono a produrne di nuove, tanto che negli anni ’70 le BZD furono i farmaci più prescritti in assoluto.
Negli anni ’80 l’entusiasmo per l’avvento delle BZD e i loro scarsi effetti collaterali iniziò a crollare a causa di un nuovo rischio legato a queste molecole: abuso e dipendenza. È ben noto, infatti, dalla letteratura scientifica che i pazienti trasformano facilmente l’uso in abuso.
*Meccanismo d’azione:*
Il meccanismo d’azione delle BZD fu scoperto solo 15 anni dopo la loro produzione.
Le BZD agiscono come modulatori allosterici sui recettori dell’acido gamma amino butirrico (GABA). Tutto chiaro, no?! Ora proviamo a spiegarlo in maniera più semplice.
Il GABA è un importante neurotrasmettitore di tipo inibitorio, cioè agisce riducendo l’eccitabilità dei neuroni. I tre recettori GABA sono identificati come A, B e C (che fantasia questi scienziati!) e le BZD agiscono sul GABA-A, chiamato infatti anche recettore delle BZD.
Questo particolare recettore è formato da cinque diverse subunità glicoproteiche (2 unità alpha, due unità beta e un’unità gamma), ognuna delle quali ha diverse isoforme. Il suo ligande naturale è, appunto, il GABA che può legare due siti specifici (tra le subunità alpha e beta). Le benzodiazepine, invece, hanno un solo sito di legame nell’intersezione tra le subunità alpha e gamma, diverso rispetto a quello in cui si lega il GABA.
Abbiamo visto cosa legano e dove, ma cosa provoca questo legame? Le BZD non inducono direttamente l’attivazione del recettore ma, una volta legato, avviene un cambiamento conformazionale, che rende più facile il legame con il GABA e iperpolarizza la cellula.
Riassumendo, la BZD lega un sito diverso dal ligande fisiologico del recettore e ne modifica la conformazione in modo che sia più facile la sua attivazione (modulatore allosterico).
Per complicare il tutto, in base alle diverse isoforme alpha che ritroviamo nel recettore il legame avviene con affinità diversa. I recettori contenenti le isoforme alpha differenti si trovano in diverse aree cerebrali, portando ad effetti specifici. Il recettore BZ1 (60% dei recettori GABA-A), ad esempio, contenente l’isoforma alpha1, è molto concentrato nella corteccia, nel talamo e nel cervelletto ed è responsabile degli effetti sedativi, dell’amnesia anterograda e degli effetti anticonvulsivi.
I recettori BZ2 (contenenti l’isoforma alpha 2) mediano gli effetti ansiolitici (nel sistema limbico) e miorilassanti (nei motoneuroni e nel c***o dorsale del midollo spinale).
Le differenze dei recettori BZ, combinate con la diversa affinità delle diverse BZD, sono quindi responsabili degli effetti specifici delle varie molecole.
Le BZD vengono poi metabolizzate ossidativamente tramite la via del citocromo P450 (fase 1), coniugate con la glucuronide (fase 2) e poi escrete tramite le urine.
I metaboliti delle BZD si distribuiscono un po’ ovunque, ma preferenzialmente in aree ricche di lipidi come il sistema nervoso centrale e il tessuto adiposo.
Alcune BZD possono produrre anche metaboliti attivi. Il Midazolam, uno delle BZD a breve azione, non produce metaboliti attivi, mentre il diazepam (BZD ad azione prolungata) produce oxazepam, desmethyldiazepam e temazepm, molecole attive che prolungano la durata degli effetti.
Le BZD vengono classificate anche in base alla loro potenza. Le prime BZD prodotte, usate prevalentemente per trattare ansia e insonnia, erano a potenza bassa o media (oxazepam, temazepam, clordiazepossido). Successivamente, sono state prodotte BZD ad alta potenza (alprazolam, lorazepam e clonazepam), trovando nuovi impieghi terapeutici: attacchi di panico, disordine ossessivo-compulsivo, manie acute e agitazione.
*Effetti:*
Gli effetti ricercati da chi usa le BZD a scopo non terapeutico sono quelli che vengono di solito indicati come effetti collaterali quando questi farmaci vengono utilizzati per trattare patologie specifiche.
Questi includono sonnolenza, letargia e affaticamento. Ad alti dosaggi subentrano effetti più forti: compromissione del coordinamento motorio, vertigini, discorsi sbiascicati e confusi, visione offuscata, euforia ma anche sbalzi d’umore o comportamenti ostili.
Le BZD non sembrano influire sulla memoria sensoriale o a breve termine ma solo sulla memoria a lungo termine, sia esplicita (intenzionale e conscia) sia implicita (non intenzionale e inconscia).
La memoria esplicita riguarda sia la memoria episodica (eventi personali, ricordare informazioni come parole, storie e immagini) che la memoria semantica (conservazione di conoscenze e informazioni come il linguaggio) e le BZD alterano solo quella episodica.
Anche la memoria implicita è influenzata dalle BZD, ma in maniera diversa, soprattutto a livello temporale: gli effetti sulla memoria implicita si hanno in corrispondenza del picco di concentrazione nel sangue, mentre quelli sulla memoria esplicita sopraggiungono prima.
La perdita di inibizione porta ad avere comportamenti insoliti e mette il soggetto in pericolo, a causa proprio dell’impossibilità di valutare il rischio.
*Effetti collaterali:*
Gli effetti collaterali sono gli stessi degli effetti ricercati. Dipende solo dall’intensità e se per l’utilizzatore viene considerato un effetto positivo o negativo.
*Cosa fare?:*
Avete assunto dei sonniferi, ipnotici, amnesici. Cosa fare? Andate a dormire. Al di fuori delle indicazioni terapeutiche, se parliamo di un uso non prescritto, sicuramente non andrebbero mai prese in contesti affollati o pericolosi.
*Dipendenza:*
L’instaurarsi della dipendenza è uno dei rischi maggiori, anche in pazienti che utilizzano le BZD a scopo terapeutico alle dosi prescritte, già dopo un mese di trattamento.
I sintomi d’astinenza includono insonnia, depressione e sudorazione.
L’uscita dalla dipendenza deve essere sempre scalare con una terapia effettuata sotto supervisione medica. L’interruzione drastica può portare a tremori, crampi muscolari e attacchi epilettici molto gravi.
*Tolleranza:*
La tolleranza da BZD è un meccanismo adattativo causato da trattamenti cronici, ottimo esempio di plasticità neuronale: i neuroni sono in grado di adattarsi in risposta agli stimoli e, in poche parole, il sistema nervoso centrale va a compensare il disequilibrio creato dal trattamento farmacologico.
Come descritto in precedenza, infatti, le BZD provocano un aumento dell’azione del GABA, il neurotrasmettitore inibitorio. A lungo andare questo disequilibrio porterà il cervello ad una compensazione, direttamente tramite una modifica dei recettori e dei loro meccanismi intracellulari, oppure compensando indirettamente con altri neurotrasmettitori. In questo caso, sarà potenziata l’azione del glutammato, il neurotrasmettitore eccitatorio che ha un effetto opposto rispetto al GABA.
Questi sistemi adattativi possono essere molto variabili ed apparire in maniera diversa in diverse aree del cervello.
*Interazioni:*
Se presi con oppiacei, le perturbazioni cardiovascolari ed emodinamiche diventano molto significative, così come la depressione del sistema respiratorio sulla ventilazione spontanea.
L’overdose da BZD è molto rara e i casi fatali riguardano sempre mix con barbiturici, oppioidi, alcol o antidepressivi triciclici.
Qual è quella sostanza che provoca problemi di memoria, coordinamento motorio, sonnolenza, confusione e vertigini? Eh, bravi: l’alcol! Questa famosa (e legale) sostanza agisce sullo stesso recettore (anche se in siti diversi) portando ad effetti molto simili. La combinazione BZD e alcol è, infatti, molto comune tra chi ne abusa per potenziarne l’azione.
Anche altre sostanze, come barbiturici e diversi anestetici, agiscono sullo stesso recettore.
Inutile dire che questo potenziamento degli effetti mediato da assunzione di sostanze diverse andrebbe fortemente evitata.
Alcuni farmaci che vanno ad influire sulla via metabolica con cui viene escreta la BZD possono ridurne o prolungarne gli effetti. Altri, invece, come la rifampicina (antibiotico) e la carbamazepina (anticonvulsivo) ne riducono gli effetti.
*Dosaggi:*
L’intervallo dei dosaggi varia molto in base alla molecola e al trattamento terapeutico o alla modalità di uso e abuso.
*Rischi:*
Come per altre sostanze simili (anestetici, sedativi), anche il rischio maggiore per le BZD è indiretto. Se avete preso una sostanza che vi fa avere vertigini, barcollare, non sentire il dolore, e vi rende sonnolenti e mezzi rincoglioniti (termine tecnico), cosa vi aspettate? Se non state attenti potete cadere o sfracellarvi qualcosa senza accorgervene.
Teniamo conto anche che viviamo in un mondo di m***a: le BZD sono tra le droghe più utilizzate per abusi sessuali. Ricordate che sotto questo tipo di farmaci siete completamente vulnerabili. Il potere amnesico delle BZD, inoltre, porta spesso le vittime a non ricordare l’abuso o avere ricordi molto confusi, rendendo impossibile il riconoscimento del criminale.
La perdita di inibizioni e la scarsa valutazione del rischio portano anche a compiere azioni pericolose per sé e per gli altri. Sono numerosi i casi di incidenti stradali causati da guida sotto effetto di BZD.
Un altro rischio molto importante è proprio quello della facile instaurazione della dipendenza anche quando queste sostanze vengono usate in ambito terapeutico.
Da menzionare, infine, è il sospetto che quando questi farmaci vengono somministrati cronicamente a persone oltre i 65 anni di età, c’è un aumento del rischio di sviluppare demenza e altre patologie correlate (vedi Gray et al., 2016).
*Uso terapeutico:*
Le BZD sono principalmente dei farmaci, con diverse indicazioni terapeutiche: ansia, insonnia, rilassamento muscolare, sollievo da spasticità causata da patologie del sistema nervoso centrale ed epilessia. Vengono anche utilizzati intra-operativamente grazie alle loro proprietà amnesiche e ansiolitiche… che sono anche gli effetti ritenuti indesiderati in tutti gli altri trattamenti.
*Analoghi:*
La costante richiesta di BZD ad uso non terapeutico ha portato alla produzione e distribuzione di molti analoghi paralegali vendibili senza prescrizione sul web “grigio”, con effetti assolutamente paragonabili a quelli dei farmaci da prescrizione.
Enjoy!
Duckbill
Bibliografia:
https://www.medicalnewstoday.com/articles/262809.php
Griffin III et al., 2013 – Benzodiazepine Pharmacology and Central Nervous System-Mediated Effects – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23789008
Grazy et al., 2016 – Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26837813
Brett and Mumion, 2015 – Management of benzodiazepine misuse and dependence - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4657308/
Wick JY, 2013 – The history of benzodiazepines - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24007886
Vinkers and Olivier, 2012 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3321276/
Organizzazione paramilitare equipaggiata con potenti armi psychiche dal governo dei Sound Uniti, il cui fine è strapazzarvi di coccole.
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