15/02/2022
Когда наступает старость с точки зрения биологии
публикует отрывок из книги Полины Лосевой «Против часовой стрелки», в котором она объясняет, почему наши представления о старении не совсем верны.
Проводим границуНачнём с моего детского определения: старый — это тот, кому много лет. Но «много» — не самое строгое понятие. Мне 30 — это уже много? А 40? Или 60? Можно было бы ввести единый для всех возрастной порог, за которым человек начинает автоматически считаться старым. Таким порогом можно считать, например, возраст выхода на пенсию — но во многих странах он не совпадает, а в некоторых о пенсиях вообще не слышали. К тому же этот порог постоянно приходится двигать вслед за средней продолжительностью жизни: например, в Румынии его повышают на год каждые четыре года, а в Бельгии — каждые пять. И как тогда понять, когда и на сколько двигать границу старости? Для этого нам все равно потребуется опереться на какие-то другие, не связанные непосредственно с возрастом признаки.С любым возрастным порогом есть и ещё одна проблема: как только мы устанавливаем границу между старыми и нестарыми людьми, мы закрываем глаза на процесс старения, а наступление старости назначаем конкретным событием. Человеку исполняется, допустим, 60 лет — и точно в годовщину своего рождения он по щелчку пальцев становится стариком. Это хороший сюжетный ход для сказки, но в жизни выглядит неправдоподобно. В нашем представлении старение — это всё-таки постепенный процесс, который занимает годы и не совершается моментально. А если рассматривать старение как часть развития, то, подобно большинству процессов развития, логично считать его непрерывным.Кроме того, непонятно, как быть с животными. Если мы рассчитываем проверить нашу таблетку вечной молодости на модельных организмах, прежде чем переходить к людям, то для них наш критерий старости тоже должен работать. А продолжительность их жизни бывает очень разной: от нескольких дней до сотен лет, и в лаборатории они часто живут дольше, чем в дикой природе. Поэтому придётся либо установить для каждого вида свой порог и постоянно уточнять его в зависимости от обстоятельств, либо придумать какую-то общую для всех организмов точку отсчёта.Судим по внешностиКоль скоро возрастная граница оказалась неудобным критерием, можно попробовать оттолкнуться от внешних признаков старости. В конце концов, каждый из нас может опознать старика на улице, не заглядывая в его паспорт: седые волосы, сгорбленная фигура, сморщенная кожа, неровная походка, нарушения памяти.В то же время к любому из этих признаков несложно привести контрпример — то есть найти человека, который обладал бы им и не являлся стариком в глазах окружающих. Например, некоторые люди начинают седеть ещё молодыми или вообще лысеют раньше, чем их волосы теряют пигментацию. Проблемы с осанкой мучают не только стариков, но и многих офисных сотрудников. А сморщенную кожу можно встретить у жителей южных сел, которые много времени проводят под открытым солнцем.Поэтому если мы решим вычислять стариков по характерным чертам, то в эту категорию попадут люди самого разного возраста, которые случайно обзавелись седой прядью или кривой осанкой. Кроме того, среди «стариков» окажутся многие инвалиды или психически больные люди, потерявшие память. А обеспеченные люди, которые могут позволить себе следить за состоянием кожи и волос, наоборот, будут казаться моложе своих бедных и неухоженных сверстников.Самый очевидный для нас критерий оказывается неточным, и это неспроста. Дело в том, что он не связан напрямую с механизмами старения. Составляя портрет среднестатистического старика, мы оцениваем процесс по его конечным проявлениям — как если бы мы определяли готовность каши по сбежавшему молоку. Но крупа может свариться и не покидая пределов кастрюли, если обращаться с ней аккуратно, а может залить всю плиту в самом начале варки, если включить слишком сильный огонь. Поэтому, чтобы ухватить старость за хвост, нам предстоит заглянуть внутрь кастрюли, то есть отправиться на поиски причин старения и его первых проявлений.Проверяем в боюОбращаясь к главному источнику народной мудрости — «Википедии», — мы получаем в ответ: «Старость — это период жизни от утраты способности к продолжению рода и до смерти». Это определение выглядит логичным, потому что, в отличие от предыдущих, отражает конкретные изменения внутри организма. Кроме того, оно кажется довольно чётким — в отличие от внешних признаков старости, способность размножаться можно легко измерить: разрешить животному спариваться с другими особями и посмотреть, произведёт ли оно потомство. Но человека не очень удобно оценивать по такому критерию. Во-первых, далеко не все люди стремятся непрерывно размножаться, демонстрируя свой репродуктивный потенциал.Во-вторых, не очень понятно, по какому именно параметру нужно этот потенциал определять: по способности произвести на свет потомство или по количеству половых клеток в запасе. Современные репродуктивные технологии позволяют женщине выносить ребёнка и произвести его на свет и в 50, и даже в 60 лет (рекордOldest person to give birth. в книге Гиннесса — почти 67 лет), а вот яйцеклетки, по крайней мере здоровые, обычно заканчиваются у них где-то в 40–45 лет.В-третьих, репродуктивный критерий будет работать для мужчин и женщин по-разному. Сперматозоиды, в отличие от яйцеклеток, образуются постоянно, и организм мужчины может производить их до самой смерти, даже когда у его ровесницы половых клеток давно не осталось. При этом внешние приметы старости вроде седин и морщин появляются у мужчин и женщин почти одновременно, а женщины живут, как правило, дольше.Мерить старость по репродуктивному потенциалу оказывается так же неудобно, как и по внешности. Современные 40- и 50-летние женщины выглядят молодыми по всем параметрам, которые мы уже перечисляли, но рожать детей чаще всего уже не решаются — а мы не можем проверить, способны ли они на это. А заботами косметологов и пластических хирургов некоторым удается сохранить внешнюю молодость и в 70.Считаем мутацииКогда на лекциях я спрашиваю у слушателей, что такое старость, мне часто отвечают: это поломки и нарушения в организме. В это определение вписывается и репродуктивный критерий: неспособность размножаться — одна из таких поломок. Но, поскольку она может возникнуть у каждого конкретного человека раньше или позже, вне связи с другими признаками старения, делать её мерилом старости неразумно, если мы хотим найти единую для всех точку отсчёта.Можно составить список неполадок, характерных для старого организма. По такому принципу работают «индексы хрупкости»Searle S. D., Mitniski A., Gahbauer E. A., Gill T. M., Rockwood K.A standard procedure for creating a frailty index // BMC Geriatrics. 2008 Sep; 8. (мы вернёмся к ним в главе, посвящённой биологическому возрасту), которые часто используют медики, изучающие старение. Индекс хрупкости — это набор симптомов и возрастных заболеваний, которые накопил в себе тот или иной пациент. Чем выше значение индекса, тем ближе к старости.С индексом может произойти та же неприятность, что и с внешними признаками старости: когда мы ориентируемся на следствия, а не причину, богатые люди оказываются в среднем моложе своих бедных сверстников.Это, впрочем, не значит, что проблему старения можно просто «залить деньгами»: в конечном счёте богачи умирают так же, как и бедняки, и не меньше заинтересованы в продлении жизни.Поэтому нам придётся смотреть глубже — в отдельные клетки и молекулы, и искать признаки старения уже на микроскопическом уровне.Образцом молекулярной приметы старости можно считать точечную мутацию в ДНК, то есть замену одной «буквы» (нуклеотида) в её «тексте» (последовательности) на другую. В большинстве случаев такие единичные замены не влияют на жизнь клетки, поскольку генетический код избыточен и застрахован от случайных ошибок. Однако поломка может возникнуть и в значимом месте гена — тогда он либо прекратит работать совсем, либо белок, который он кодирует, получится деформированным. Мутантный белок иногда выполняет свои функции лучше или хуже обыкновенного, и в обоих случаях это может привести к неприятным последствиям для организма, вроде развития опухоли.Не все точечные мутации сказываются на жизни организма, но определить эффект, который производит каждая из них в отдельности, довольно сложно. Поэтому для простоты можно любую точечную мутацию рассматривать как поломку. В конце концов, любая из них делает ДНК в клетке отличной от «оригинала», исходного носителя генетической информации.В 2018 году вышли статьи сразу у двухBae T. et al. Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis // Science. 2018 Feb; 359 (6375): 550–555. группLodato M. A. et al. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons // Science. 2018 Feb; 359 (6375): 555–559. учёных, которые считали точечные мутации в нервных клетках людей. Исследователей интересовало, в какой момент эти мутации возникают, и сколько их накапливается за время жизни. Для этого они брали несколько соседних нервных клеток из головного мозга взрослых людей — и зачатка мозга у зародышей (учёные работали с материалом, полученным в результате абортов) и прочитывали их ДНК. В идеале во всех клетках нашего организма последовательность нуклеотидов в ДНК должна быть одинакова. Но в течение жизни каждая клетка независимо от других накапливает «однобуквенные» замены. Поэтому, если сравнить две клетки между собой, количество точечных отличий в тексте ДНК и будет равно количеству мутаций в каждой клетке.Результаты подсчётов получились устрашающими. В самом начале развития эмбриона, когда оплодотворённая яйцеклетка дробится на первые клетки, она делится примерно раз в сутки. Каждое такое деление, как оказалось, уже приносит с собой в среднем 1,3 новых мутаций. Позже, когда начинает формироваться нервная система — к 15-й неделе развития, — каждый день добавляет клеткам ещё около пяти мутаций. И к окончанию нейрогенеза, то есть деления клеток в большинстве областей развивающегося мозга — это примерно 21-я неделя, — каждая клетка несёт в себе уже 300 уникальных точечных мутаций. К рождению человека в тех клетках, которые продолжают делиться, накапливается до 1 000 мутаций. А дальше, в течение жизни, ДНК мутирует медленнее, со скоростью около 0,1 ошибки в день, и к 45 годам клетки содержат примерно по 1 500 мутаций, а к 80 годам — по 2 500.Уникальные мутации в нервных клетках накапливаются с первых недель развития. Иллюстрация из книги «Против часовой стрелки: Что такое старение и как с ним бороться»Если мы, как и условились, считаем каждую мутацию поломкой, то есть признаком старости, то получается, что человек начинает стареть сразу после зачатия, с момента первого деления оплодотворённой яйцеклетки. Но как может дряхлеть структура, которая ещё не сформировалась? На молекулярном уровне наши интуитивные представления о старении подтверждаются: это не событие, а непрерывный процесс. Мутации не возникают вдруг, а копятся с первого дня развития и до конца жизни. И где провести границу «молодости ДНК», совершенно непонятно. Если отсчитывать старость от появления самой первой мутации, то придётся признать состарившейся кучку из нескольких клеток. А если попробовать установить пороговое значение для числа мутаций, то мы столкнёмся с той же проблемой, что и в случае с пенсионным возрастом: чтобы граница не вызывала у нас удивления, придётся опереться на другие признаки старости — внешность, способность размножаться или что-то ещё, — которые, как мы уже знаем, недостоверны.Можно было бы ориентироваться не на момент появления ошибок, а на скорость мутирования — например, назвать старым того, у кого мутации начинают появляться быстрее. Но и здесь нас ждёт подвох: нервные клетки до рождения копят ошибки быстрее, чем после. К моменту появления на свет они содержат уже больше трети всех мутаций, которые успеют получить за всю жизнь. Можно было бы решить, что это особенность клеток нервной ткани, которые почти полностью формируются в зародышевом периоде, а потом, после появления ребёнка на свет, почти не размножаются. Но нет, делящиеся клетки кишечника или печени у взрослого человека мутируютBlokzijl F. et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life // Nature. 2016 Oct; 538: 260–264. примерно с такой же скоростью, как и нервные, — около 0,1 ошибки в день. И значит, подсчёт ошибок не приближает нас к определению старости.Ставим диагнозКажется, однозначно определить старость и старого человека у нас не получится: старение — процесс постепенный, с концом, но без начала. Тем не менее есть люди, которые продолжают бороться со старением, несмотря на отсутствие определений, — это врачи. Они распознают старость по конкретным проявлениям: возрастным заболеваниям, и борются — когда это возможно — непосредственно с ними. Всё, что сегодня врач может сделать для пожилого пациента: заменить зубы, вставить слуховой аппарат, подлечить сердце или пересадить роговицу — мелкий ремонт тела, замена отдельных деталей. Поэтому старость с точки зрения врача — это совокупность наиболее часто встречающихся дефектов, которые можно исправить.Стоит отдать медицинскому подходу должное: пока что это самый эффективный способ продления жизни, которым мы располагаем.Какими бы ни были глубинные механизмы старения, с ними бороться мы ещё не умеем, зато многие непосредственные причины смерти побеждаем легко: жители развитых стран больше не гибнут массово от инфекций, паралич давно перестал быть приговором, а справиться с повышенным давлением или уровнем сахара в крови теперь можно с помощью таблетки. Средняя продолжительность жизни за последний век вырослаФедеральная служба государственной статистики. Статистический бюллетень 2007 года. почти в два раза. В этом смысле битва со старостью, невзирая на отсутствие чёткого определения врага, уже идет полным ходом.Но когда мы говорим об отмене старения, мы едва ли представляем себе вечную борьбу с возрастными заболеваниями. Нам, скорее всего, хотелось бы, чтобы они даже не возникали. Поэтому таблетку от старости, если мы её придумаем, нужно будет, видимо, принимать ещё до появления тревожных симптомов. А это значит, что таблетка должна будет бороться с заболеванием, которого ещё нет. То, что сейчас называется «старостью» в Международной классификации болезней (документеМеждународная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)., который раз в 10 лет публикует Всемирная организация здравоохранения для унификации медицинских диагнозов в разных странах), описывает стандартный набор возрастных симптомов: «старческий возраст, старческая слабость, старческая астения». Но само по себе старение современная медицина болезнью не считает.Хорошо это или плохо — вопрос спорный. С одной стороны, такое положение дел всерьёз тормозит развитие науки. Даже если геронтологиСпециалисты, занимающиеся лечением и изучением здоровья людей старше 60 лет. договорятся о том, кого считать старым, а кого молодым, сейчас они не могут провести клинические испытания ни одной таблетки от старости и проверить, работает она или нет. На такое испытание они не получат ни денег, ни разрешения этических комитетов. Чтобы обойти эту проблему, они испытывают препараты против какого-нибудь возрастного заболевания — например, воспаления суставов. Если у пациентов перестанут болеть суставы, это в любом случае будет хорошо. А если они вместе с этим проживут дольше среднего — будет ещё лучше.С другой стороны, давайте представим себе, что старость всё-таки официально причислят к болезням. Тогда сразу выяснится, что существенная часть населения земного шара больна, причем неизлечимо. А если измерять старение количеством мутаций, то больны окажутся поголовно все. С точки зрения медика это абсурд: болезнь есть отклонение от нормы, а где искать норму, когда здоровых людей не существует?Пока геронтологам и врачам договориться не удалось: первые публикуютBulterijs S., Hull R., Björk V., Roy A. It is time to classify biological aging as a disease // Frontiers in genetics. 2015 Jun. призывы признать старение болезнью, вторые упорно сопротивляются. Впрочем, подозреваю, медикам рано или поздно придётся сдаться: то здесь, то там отдельные биохакеры начинают экспериментировать на себе сами, а отважные исследователи запускают частные клинические испытания таблеток от старости на деньги самих испытуемых. Бороться с этим хаосом бесполезно, поэтому однажды медицинскому сообществу придётся его возглавить и признать старость одной из множества болезней человечества, а заодно и договориться о едином определении.Полина Лосева — биолог по образованию, окончила кафедру эмбриологии биологического факультета МГУ. Пишет статьи для порталов «Чердак», «N+1», «Элементы», OLYA и популяризирует науку. В книге «Против часовой стрелки» она рассказывает о механизмах старения, попытках создать «таблетку от старости» и способах отсрочить неминуемое.Купить книгу
